Михаил Борисович Пиотровский родился 9 декабря 1944 года в Ереване (Армения). Является потомком русского дворянского рода с польскими корнями, старшие поколения которого были военными. Его отец, Борис Пиотровский (1908-1990) был выдающимся археологом, автором раскопок древней урартской крепости Тейшебаини около Еревана, директором Государственного Эрмитажа в 1964-1990 годах.
В 1967 году Михаил Борисович Пиотровский с отличием окончил восточный факультет Ленинградского (Санкт-Петербургского) государственного университета. С 1965 по 1966 год стажировался в Каирском университете. Доктор исторических наук (1985).
В 1967-1991 годах работал в Ленинградском отделении Института востоковедения Академии наук СССР, пройдя все должности от лаборанта до ведущего научного сотрудника. В 1973-1976 годах был переводчиком и преподавателем йеменской истории в Высшей школе общественных наук в Народной Демократической Республике Йемен. Участвовал в археологических раскопках на Кавказе, в Центральной Азии, с 1983 года работал в советско-йеменской комплексной исторической экспедиции начальником отряда, а с 1989 по 1990 год – начальником экспедиции.
В 1991 году М.Б. Пиотровский был приглашен в Государственный Эрмитаж заместителем директора музея по научной работе.
В июле 1992 года постановлением правительства России Михаил Пиотровский был назначен директором Государственного Эрмитажа.
С 1997 года – член-корреспондент Российской академии наук (РАН).
С 2013 года – член президиума РАН.
Является членом Российской академии художеств.
В Санкт-Петербургском государственном университете М.Б. Пиотровский совмещает несколько должностей. Он является профессором, заведующим кафедрой музейного дела и охраны памятников философского факультета, а также деканом восточного факультета, профессором, заведующим кафедрой Древнего Востока.
М.Б. Пиотровский входит в Совет при Президенте РФ по культуре и искусству.
Является автором около 250 научных работ, среди которых – работы по духовной и политической истории ислама и арабской культуры, археологии Аравии, каталоги арабских рукописей, издания средневековых памятников и древних надписей.